納菲制藥

在上個月月末舉辦的《2020 MAH持證轉化與合作高峰論壇》上，和澤醫藥首席科學家夏金強博士分享了《MAH 制度下的突破路徑之一 ——高端制劑、改良型新藥布局策略》。

1類創新藥、2類改良型新藥和 3,4 類仿制藥的區別與特點：

仿制藥布局策略

仿制藥的壁壘如下：

原輔料：可及性、相同性、可靠性

技術：原研制劑的剖析技術、配方、制備工藝

專利：化合物、晶型、工藝、配方

設備：投資成本、可靠性、精密度

法規：不確定性、變化性、復雜性

下面舉兩個例子。

硝苯地平

硝苯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，用于預防和治療冠心病心絞痛。2015年-2020年，中國硝苯地平銷售額持續增長，2020年上半年銷售額達34.3億元。原研廠家拜耳占比79%，牢牢霸占第一的位置。國內上?，F代制藥、青島黃海制藥、北京紅林制藥等6家藥企市場占比僅10%。

硝苯地平控釋片制劑工藝非常復雜，所以仿制的難度很高。

鈣離子拮抗劑的起效時間，不僅與該藥物在胃腸道吸收快慢有關，而且與該藥物和鈣離子通道受體結合的速度有關。

硝苯地平控釋片，是采用“膜調控的推拉滲透泵原理”制備的長效制劑。只減慢了硝苯地平在胃腸道的釋放速度，并未改變硝苯地平的半衰期（4～5小時）。硝苯地平控釋片，口服后6-12小時達到峰濃度。高血壓患者用藥后，平均3天即可平穩降壓。

硝苯地平控釋片采用了全新的激光打孔技術，簡單理解就是把硝苯地平片這種藥物裝進一個科技小殼中，在這個小殼上采用激光打孔技術，藥物就會從小孔中緩慢釋放，從而使血藥濃度平穩，維持時間長，控釋片在24小時內近似恒速釋放硝苯地平，通過膜調控的推拉滲透泵原理，使藥物以零級速率釋放。

硝苯地平控釋片不受胃腸道蠕動和 pH 值的影響，服藥后，藥片中的非活性成份完整地通過胃腸道，以不溶的外殼隨糞便排出。

硝苯地平控釋片的生產工藝流程如下：

注射用亮丙瑞林緩釋微球

注射用亮丙瑞林緩釋微球是促性腺激素類藥物，用于治療子宮內膜異位癥、前列腺癌、子宮肌瘤，原研企業是日本武田制藥。2015年-2020年中國亮丙瑞林注射液銷售額持續上漲，2019年銷售額為26.1億元，2020上半年銷售額達15.5億元。

2020 H1中國亮丙瑞林注射液市場呈現“三足鼎立”的態勢，上海麗珠制藥、北京博恩特藥業、武田藥品分別占據39.24%、31.48%、29.27%。但上海麗珠制藥、北京博恩特藥業都是較早獲批的仿制藥，至今未通過一致性評價。目前全球范圍內，尚沒有“注射用亮丙瑞林緩釋微球”仿制藥通過一致性評價。

即便如此，近年麗珠制藥的注射用醋酸亮丙瑞林微球銷售收入快速攀升，2019年銷售額達9.26億元，已成為麗珠集團的拳頭產品。

注射用亮丙瑞林緩釋微球難仿制，根本在于生產工藝復雜，如下圖所示：

仿制藥小結

仿制藥已有市場，不需要推廣。

4類仿制藥，只要等效、一致；3類仿制，需要驗證性臨床。

搶首仿，早布局，關注國外三期臨床情況。

原料、制劑、生產、申報一體化。

高壁壘，有競爭力。

采集大品種，規?；?，成本最低。

注重小而美的產品。

注重研發速度。

改良型新藥布局策略

改良型新藥具有“高臨床成功率、高收益、長生命周期”等特點，根據新分類包含的情形，改良型新藥可分為4類：

2.1類：光學異構體，鹽，或酸根，堿基或金屬元素，或形成其他非共價鍵衍生物；

2.2類：新劑型，新處方工藝，新給藥途徑；

2.3類：新復方制劑；

3.4類：新適應癥。

在美國，505(b)(2)申請獲批產品數量不斷攀升，上市后銷售額引人注目，改良型新藥上市后對普通劑型快速替代。

國內，截止2019年，CDE共發布了317個改良型新藥受理號，其中，2.1類有28個，占9%。

改良型新藥行業之所以能夠快速增長，是有三大因素在驅動：

需求端：慢病患者數量增加，改良藥需求迫切

政策端：鼓勵創新+重視臨床價值為整體導向，2類新藥受政策支持

技術端：我國創新藥制劑技術正在奮起追趕，縮小與國外差距

我們來好好看看改良型新藥的優勢。

優勢一：明顯的臨床優勢

改良型新藥是對已上市藥品的升級改良，強調“優效性”，相較于被改良的藥品，具有增強藥效、降低副作用、提高患者的服藥依從性等明顯的臨床優勢。

優勢二：藥物研發方面優勢

與新分子實體相比，改良型新藥的研發風險較低，投入成本低。

與仿制藥相比，改良型新藥技術或專利壁壘高，生命周期長，回報率高。

以奧氮平、胰島素、紫杉醇為例：

1. 奧氮平的研發歷程：從片劑（2.5mg、5mg、10mg），到口崩片（5mg、10mg、15mg、20mg），最后是現在在研的口溶膜（5mg）。

根據CDE臨床試驗登記情況，目前齊魯和豪森已經完成奧氮平口溶膜的BE試驗，對照藥均為禮來公司開發的奧氮平口崩片。

2. 胰島素研發經歷了：注射劑、粘膜給藥、吸入粉末、口服給藥和經皮給藥，其他口服給藥和經皮給藥在研。

3. 紫杉醇為新型抗微管藥物，臨床廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、食管癌、胃癌及軟組織肉瘤等。紫杉醇屬于紅豆杉提取物，一個最大的缺點就是水溶性差。

為了解決這一問題，陸續開發了注射液（加入PEO蓖麻油及無水乙醇助溶，但可能引起不同程度的過敏反應）、注射用白蛋白（與白蛋白結合，降低了副作用）、脂質體、口服溶液（添加p-糖抑制劑）、膠束（具有表面活性劑）。

白蛋白紫杉醇是一個龐大的市場，除原研新基外，國內石藥集團、恒瑞醫藥、新基（百濟神州）、齊魯制藥都已通過一致性評價，第二輪集采中，恒瑞、石藥、新基中標。后因不符合GMP要求，新基（百濟神州）暫停銷售。

改良型新藥小結

有創造性，有知識產權。

注重臨床優勢，不要為了改良而改良。

關注臨床需求。

要有耐心。

要有一支好的研發隊伍。

總結

抱團，協同作戰

模塊化，專業的人做專業的事

立項是關鍵，提早布局

多產品，系列化產品，高難度產品

加強研發投資強度

團隊建設

具有創造性

具有臨床優勢